Nació en Qala (Malta), diócesis de Gozo, el 20 de febrero de 1957. Se ordenó sacerdote el 26 de mayo de 1984.
Estudió licenciatura en Utroque Iure en la Universidad Lateranense y tiene un doctorado en Derecho Canónico en el Angelicum.
Fue Presidente de la Conferencia Episcopal Maltesa del 2013 al 2015. Durante este período, Monseñor Mario Grech representó a la Conferencia Episcopal Maltesa durante las Asambleas Plenarias del Consejo de Conferencias Episcopales Europeas (CCEE) en Bratislava (2013), Roma (2014) y en Tierra Santa (2015).
El 26 de noviembre de 2011 el Santo Padre Benedicto XVI lo nombró obispo de Gozo hasta el 2 de octubre de 2019, cuando fue designado por el Papa Francisco como Pro-Secretario General del Sínodo de Obispos. El 15 de septiembre de 2020 fue nombrado Secretario General del Sínodo de Obispos.